Oversigt over ADC Drug Manufacturing Preparation Process

Ifølge de seneste globale kræftbyrdedata for 2020 udgivet af International Agency for Research on Cancer (IARC) under Verdenssundhedsorganisationen (WHO), er Kina blevet et sandt "kræftland".

 

I 2020 vil der være 19,29 millioner nye kræfttilfælde i verden, hvoraf 4,57 millioner vil være nye kræftpatienter i Kina, med 2,48 millioner mænd og 2,09 millioner kvinder, der tegner sig for 23,7 % af den globale kræftbyrde, og antallet af nye kræfttilfælde overstiger langt antallet af nye kræfttilfælde i resten af ​​verden. 9,96 millioner globale kræftdødsfald blev rapporteret i 2020, hvoraf 3,00 millioner dødsfald var i Kina, med 1,82 millioner mænd og 1,18 millioner kvinder, hvilket tegner sig for 30 % af de globale kræftdødsfald.

 

På verdensplan forventes kræftbyrden at stige med 50 % i 2040 sammenlignet med 2020, imens vil antallet af helt nye kræfttilfælde nå op på næsten 30 millioner på grund af en stigende befolkningsaldring.

 

I betragtning af et så stort antal sygeligheder og dødelighed er der et presserende behov for udvikling af effektive antitumorlægemidler, der kan forbedre det nuværende stadium af tumorbehandling samt forlænge patientoverlevelse, og det er nu blevet et af de primære mål for verdensomspændende nye lægemiddeludviklere. I løbet af de sidste årtier har målrettede terapier fået stigende opmærksomhed fra forskere for deres kontrollerede helbredende effekt og sikkerhed. Antistoffer er naturligt til stede i kroppens immunsystem, og antistofmedicin er naturligt blevet et af forsknings-hotspots. At dømme ud fra den globale lægemiddelsalgsliste i de seneste år, har antistofkoblede lægemidler udviklet sig ekstremt hurtigt, hvilket viser gode markedsudsigter.

 

Antistofkoblet lægemiddel (ADC) er en ny type højeffektivt biofarmaceutisk middel, der forbinder antistoffer med biologisk aktive små molekyle cytotoksiske belastninger gennem linkere, som er en af ​​de hurtigere udviklende lægemiddelklasser inden for onkologi i de senere år, og det er nu blevet en varm retning i forskning og udvikling af antitumorlægemidler, der åbner et nyt kapitel i behandlingen af ​​tumorer.

 

Blandt dem kan antistoffer genkende tumorantigener med høj specificitet, og efter intravenøs administration distribueres lægemidlerne til tumorvæv gennem blodcirkulationen og binder til tumoroverfladeantigener. Komplekserne af ADC'er og antigener gennemgår endocytose, og internaliserer den lille molekyle cytotoksiske belastning, de transporteres ind i tumorceller og transporteres til lysosomer for at blive frigivet i en yderst effektiv og aktiv form, hvilket inducerer apoptose af cancerceller gennem DNA-skade eller hæmning af mikrotubulisyntese. På grund af de dobbelte fordele ved høj målretning af monoklonale antistoflægemidler og høj aktivitet af cytotoksicitet i tumorvæv, kan ADC-lægemidler effektivt dræbe og skade tumorceller med lavere bivirkninger end kemoterapeutiske lægemidler og bedre effektivitet end traditionelle antistoftumorlægemidler, som er hotspottet for forskning og udvikling af innovative tumorer i de seneste år.

 

Fremstillingsproces af ADC-lægemidler

 

ADC-produktion og fremstillingsprocessen er kompleks, i henhold til de forskellige koblingsmetoder og -processer kan den overordnede proces groft opdeles i tre trin: produktion af monoklonalt antistof, produktion af cytotoksisk lægemiddel/linker og produktion af ADC-stamopløsning og præparat.

 

Monoklonal antistofproduktion: Antistofmolekyler er kernekomponenterne i ADC-lægemidler, og deres aktivitet er afgørende for lægemidlets effektivitet. I produktionsprocessen skal antistofmolekylet først aktiveres. Kemiske metoder, såsom anvendelsen af ​​aktivatorer (f.eks. sulfonater) eller rekombinante antistof-ingeniørteknikker, anvendes sædvanligvis til at koble specifikke funktionelle grupper af antistofmolekylet med linkere eller toksiner. Det aktiverede antistofmolekyle har højere reaktivitet og kan binde specifikt til målantigenet.

 

Cytotoksiske lægemidler/linkerproduktion: Koblingen af ​​linker-toksin til antistof er et af nøgletrinene i fremstillingen af ​​ADC-lægemidler. En linker er et kemikalie, der forbinder et antistof til et toksinmolekyle, normalt en forbindelse med høj affinitet, høj stabilitet og lav toksicitet. Toksinmolekylet bruges til at dræbe målcellen eller hæmme dens vækst. Gennem linkerens brodannende rolle kobles antistoffet og toksinmolekylerne for at danne den aktive bestanddel af ADC-lægemidlet. Koblingsreaktionsstrategien og -processen, som bestemmer nøglekvalitetsegenskaber såsom mængden af ​​lægemiddelpåfyldning og måden for lægemiddelpåfyldning distribution, er direkte relateret til effektiviteten og sikkerheden af ​​ADC-lægemidler. En ideel ADC-koblingsstrategi eller -teknologi skal have følgende egenskaber: A. De kemiske bindinger eller grupper i bindingsdelen af ​​antistoffet og det lille molekyle skal være tilstrækkeligt stabile til at sikre deres stabilitet i kredsløbssystemet; B. Koblingsstedet vil ikke interferere med antistoffets funktion, især specificiteten og høje affinitet af bindingen til målantigenet; C. Reaktionen, der er involveret i koblingsprocessen, skal være tilstrækkelig selektiv og reaktiv, og det bør samtidig være let at kontrollere lægemiddelpåfyldningen og lægemiddelpåfyldningsfordelingen.

 

Nuværende ADC-koblingsteknologier kan generelt klassificeres i to kategorier. Den ene er koblingsteknologien (ikke-sted-specifik kobling) medieret ved brug af naturligt reaktive aminosyrerester i antistofsekvensen (f.eks. sidekæde-aminogruppen i overfladelysin og den sparende gruppe af disulfidbindingen mellem kæderne reduktion), som er vedtaget af 13 slags ADC-lægemidler, der i øjeblikket er på markedet; En anden type koblingsteknologi er at indføre en reaktiv gruppe i det specifikke sted for antistoffet ved hjælp af kemisk modifikation, genteknologi eller enzymmodifikation og derefter koblet med et lille toksinmolekyle for at realisere stedspecifik koblingsteknologi (målrettet kobling) . Sådanne teknikker indbefatter manipuleret cystein-site-indsættelse, ikke-naturlig aminosyre-site-insertion, enzym-medieret og N-glycosylerings-medieret kobling og så videre.

 

ADC-lager- og præparatproduktion: Det sidste trin i fremstillingen af ​​ADC-lægemidler er at udføre ADC-lager- og præparatproduktion. Oprensningstrinnet fjerner ukoblede antistof-, linker- og toksinmolekyler samt urenheder og biprodukter genereret under reaktionsprocessen. Oprensningsprocessen anvender sædvanligvis forskellige kromatografiske teknikker (f.eks. gelkromatografi, ionbytterkromatografi osv.) og filtreringsteknikker (f.eks. ultrafiltrering, nanofiltrering osv.). Efter oprensning er det nødvendige ADC-lægemiddel kendetegnet ved høj renhed og lave urenheder og kan opfylde behovene for klinisk behandling.

 

Som det kan ses af flowdiagrammet for ADC-lægemiddelproduktion og -fremstilling, hvad enten det er fremstillingen af ​​monoklonalt antistof, koblingen af ​​belastninger eller produktionen af ​​ADC-stamopløsninger og -præparation, skal de alle fuldføres med membranfiltreringsteknologi ( klaring af fermenteringsbouillon, buffererstatning, ultrafiltreringspenetration og aseptisk filtrering osv.).

 

Guidling Technology er en national højteknologisk virksomhed med fokus på biofarmaceutiske produkter, cellekultur, oprensning og koncentration af biomedicin, diagnose og industrielle væsker. Vi har med succes udviklet centrifugalfilterenheder, ultrafiltrerings- og mikrofiltreringskassetter, virusfilter, TFF-system, dybdefilter, hule fibre osv., som fuldt ud opfylder anvendelsesscenarierne for biofarmaceutika, cellekultur og så videre. Vores membraner og membranfiltre bruges i vid udstrækning til koncentrering, ekstraktion og adskillelse af forfiltrering, mikrofiltrering, ultrafiltrering og nanofiltrering. Vores mange produktlinjer, fra små laboratoriefiltrering til engangsbrug til produktionsfiltreringssystemer, sterilitetstestning, fermentering, cellekultur og mere, opfylder behovene for test og produktion. Guidling Technology ser frem til at samarbejde med dig!